60% 女性怀疑过自己的性取向 | 可能是国内首个同性恋基因研究
各色人类研究中心 2019-3-7
大家好，我是各色人类研究中心做基因-特征关联分析的雷雷。
我今天是来交作业的。
上个月，各色 CEO 郭婷婷发了条推文，立了个 flag ：我们在一个月内启动关于同性恋基因的数据分析。
为表决心，CEO 同学一写完那篇文章，就哐叽一下搬到了我对面……
于是，在她每天的「殷切注视」下，我和团队，带着连续工作了 N 小时的服务器们提前交卷了。
但，我一点都不想现在就直接宣布同性恋研究的结果（暗戳戳的报复）。
接下来我邀请你，和我一起场景再现 「如何从一堆数据里找到同性恋基因」——相信我，了解这个过程比直接告诉你答案有意思多了。
同性恋基因研究难点在哪里？
作为一个科学官，我并没有大家想的那样每日沉迷于研究，耳根清净。
这才是我的日常：
*记住这张图
看到我的表情了吗？当时我内心的 OS 是：你们想要问的，其实我很早就问过自己和团队了好吗！
同性恋基因研究到现在差不多 30 年了，为什么所有试图发现单个决定「同/双性恋」基因的研究都无一例外失败了呢，难点在哪里？
我和小组不止一次讨论过这个话题：
所以，总结一下，我想说的是：
（但其实，我也想…）
所以，我抛出的第一个问题是：我们的数据量和数据质量行不行？
我收到了一份数据宝藏
1年，5 万数据，国内大规模的性取向关联基因数据库
时间回到一年前的今天，同样是三八节前夕，我们发布了一个关于性别议题的调研：人有 32 种性别，你是哪一种？
这份旨在帮助理解性别平等议题与性少数群体的问卷，在 LGBT 群体中获得了支持和传播。也让我们看到了建立国内大规模 LGBT 群体基因数据库的可能性。
3.8. 2018 我是一个 D 罩杯的直男 | 32 种性别测试发布
3.15.2018 7099 数据
发布初步结论：我们鉴定过了，Gay 比女生都温柔 | 各色独家研究
8.17.2018 33000 数据
发布：中国同性恋分布地图：重庆和成都，哪里才是 GAY 都？ | 各色独家研究
…
（了解我们的都知道，这中间我们忙升级去了）
…
时间过得好快，这份研究在后来没有任何推广的前提下，仍然是问卷里的人气王。
于是，经典又重现了：
*经典逼雷图
2.13.2019 49963 数据
各色发文：last call
2.28.2019 问卷数据破 50,000，关联基因数据近 10,000
运营老师星星眼一路小跑兴奋地过来和我通报：
这应该是国内规模较大的性取向关联基因数据库了！
就这样，接力棒历时 1 年交到了我这里。
解决了数量，再看数据质量
经过确认，9338 名有芯片基因数据的用户报告了自己的性取向 ，其中男性有 4938 人，女性有 4400 人，比例接近 1:1，还不错。
但是接下来问题来了：
做基因-特征关联分析的第一步，需要明确你要找「什么特征」的基因基础——定义越精准，测量越客观，结果更好解释。
也就是说 ，我们要从 9338 名报告了性取向的基因数据用户中筛选出完全是「同性恋」的人群。
我们先按照大家的自我报告进行了分类，问卷中的第 8 题，不知道你是否还有印象：
这个结果让我非常惊讶，我猜你可能也想不到：
约 70% ，共 3511 名男性认为自己完全是异性恋；筛掉那些不确定的选项，完全是同性恋的只有 242 名，占 4.9%：
相对来说，认为自己完全是异性恋的女性只有 40% ，1788 名：
这听上去我们有机会获得更多同性恋女性的数据，但结果却是：
完全是同性恋的女性只有 1.2% ，更多女性是双性恋。（回顾下我一开始说的：当前学术界针对女性同性恋基因研究几乎没有。不幸我们又遭遇了。）
What’s the point?
划重点：
1 绝大部分直男「宁死也不会去怀疑自己的性取向」：
2 很大一部分直女，却对自己的性取向「保持怀疑态度」：
3 但「真」男性同性恋比例显著高于女性同性恋 ：
这当然是数据里的意外收获，但是看着同性恋的人数我们实在是开心不起来。5 万数据，真正能用到的不到 500 份。
不过对于我们数据科学家来说，始终发扬有什么数据做什么结果的优良传统，坚守不对数据挑三拣四和依个人喜好随意改变的底线。不管是 100 个数据，还是 100 万个的数据，我们都一视同仁，该咋做就咋做。
更何况，我们已有的几百个数据，考虑到国内国际方方面面对这块的研究都少，也已经是国内较大的同性恋基因数据库了…
为了高质量研究，继续筛数据
什么，数据已经这么少了，还要筛？
是的，要大数据量是我，要筛数据还是我。
但，我和官老师依旧决定：
以下是原因，如果不是专业领域内人士，看起来可能会有些费劲，但你都看到这里了，就看下去吧。
简单来说，所谓的筛数据主要会经历以下几步：
第一步 分 case 组和 control 组
使用 242 名认为自己完全是同性恋的男性，作为 case 组，标记为 1， 随机在 3511 个钢铁直男中选择 200 个作为 control 组，标记为 0 。
使用 123 名认为自己完全是和主要是同性恋的女性，作为 case 组，标记为 1， 随机在 1788 个钢铁直女中选择 200 个作为 control 组，标记为 0 。
！！！由于研究问题的特殊性，请注意 1 和 0 作为分类数据，不代表任何其他意义～
第二步 选择研究方法
探索基因位点和特征之间关系的方法有很多，我和官老师决定先使用该领域的经典爆款方法—— GWAS（Genome-wide association study），即全基因组关联分析研究，来进行初步探索。
第三步 筛位点数据
按照标准的 GWAS 分析流程，我们要针对基因位点和人进行质量控制。检测位点的控制不用说了，反正每个人可以供分析的有好几百万基因位点，删就删点儿，不影响。
第四步 筛人的数据（这也是我最心痛的）
为什么要筛？
当然是防止得出假的结论。
人的质控主要有 2 方面：
一是删掉有明显亲缘关系的人，一家出一个代表就行了，要都是一家人，算出来的结果就有问题了。
二是要控制祖源，说到这里让我们再次复习各色制作的中国同性恋分布地图：
从图中看西南地区同性恋人群比例明显更高。
想象一下，如果我们不控制人的地区，很有可能，一些区分祖源地区的基因位点，会被误认为是区分性取向的基因位点。
得出诸如从基因上「同性恋≈西南地区人」这种石破天惊的结论……
但，CEO 婷姐说——
具体怎么做呢？
我们选择用无监督聚类。
比如针对男性来说，将我们 242 名同性恋和 200 名异性恋使用 PCA 做聚类，找到祖源离群点，比如下图在圆圈内的人就是一个离群点。将离群点筛掉后，再次做聚类，将聚类产生的一些祖源相关参数带到最后的计算中。
就这样通过一系列的质控，在和我官老师的祈祷中，
最终保留下了：
男性同性恋 219 人， 男性异性恋 182 人；
女性同性恋 110 人，女性异性恋 185 人；
其中每个人可以用来分析的基因位点有近 100 万。
正式开工，结果是…
等等，再往服务器那屋放点儿吉祥物… （没别的意思，就是希望它跑的快一点）
等……
等……
我们在等一张曼哈顿图：
什么是曼哈顿图？
GWAS 分析是相对简单的，我们使用逻辑回归（针对 1 和 0 这种分类的特征），控制了人的地区来源等可能影响性取向的特征，然后对每一个基因位点进行统计检验，看看这个位点是否影响性取向，结果一般就用所谓的曼哈顿图来表示。
曼哈顿高楼林立，有高有低。如果我们把人多条染色体的基因位点，按照 GWAS 分析得到的效应值排列，会特别像上面这个图。
图中最惹人注目的便是新世界贸中心，做 GWAS 分析的人也特别希望在属于自己的曼哈顿图中看到「新世贸中心」，这意味着：我们的研究找到值得解读的基因位点了。
等的结果是：
我们的男性和女性性取向的曼哈顿图长这样—— 横坐标是染色体数，纵坐标是 gwas 分析效应；按照 GWAS 分析的要求， p 值小于 5 x 10 -8 的基因位点才可能有意义。
也就是说，下面 2 个图片的纵坐标需要到 8 。
然而实际呢？看图：
（男性图）
（女性图）
很可惜，我们没有看到属于它们的「新世贸中心」。
使用当前的数据和方法，我们没有找到显著影响性取向的基因位点。
当然我们的同行之前也没找到。
2012 年, 23andMe 研究团队针对 13733 名男性同性恋做了 GWAS 分析，发现 8 号染色体上 rs77013977 基因位点，可能存在效应，但仍未达到 GWAS 结果显著的标准。
2017年，Sanders 等人针对 1077 名男性同性恋做了 GWAS 分析，发现 13 和 14 号染色体上 rs9547443 和 rs1035144 可能存在效应，但仍未达到 GWAS 结果显著的标准。并且他们也没有重复出 23andMe 团队的研究结果。
在长期做一线研究的我和官老师看来，一次实验没有结果，并不意味着失败，而是帮我们更深入的认识了「同性恋」这一特征的行为和遗传规律。
但虽说如此，我和官老师还是有些怅惘。
同性恋行为有进化意义
将数据结果整理完，我和官老师讨论起了同性恋的进化意义：
同性恋者如果只和同性发生性关系，自己的基因是无法传递的，按照经典的达尔文进化论，这是一种阻碍生殖的行为。
但是为什么这种行为会一直保持下来呢，包括在动物界也很常见。
Roy 和 Silo，世界闻名的企鹅同性情侣。
学界关于同性恋行为的进化意义，主要有 2 种探讨：
第一种认为：同性恋行为可以提高后代的繁衍和生存概率，当然他们照顾的不是自己的后代，而是爸爸妈妈或者兄弟姐妹的后代。不过，目前并未发现同性恋者在照顾孩子的意愿和技能上有过人之处。
第二种则认为：同性恋行为并非有什么生殖优势，它是一种生存策略，为的是与同性结盟，建立「友谊」，提高自己的生存概率。先生存，再生殖，听着似乎更合理。
再说有数据发现，双性恋行为似乎比同性恋行为更加普遍。
同性恋基因研究的难点可能在于「同性恋的定义」
说到这里，我突然意识到，我们之前按照大家自我报告对性取向分类只是其中一种，如果按照人们实际发生性关系的对象来分类呢？
恰好，这道题我们也设计了：
那让我们来看看男性和女性性关系对象：
从上图看来，发生性关系的情况，男女的模式差别看起来不大。
我感兴趣的是：只和同性发生性关系的人群，他们又是如何自我报告自己的性取向的呢？
上图中，在 389 名只和同性发生过性关系的男性中，他们自我报告的性取向，结果看起来很 make sense。
但，在 176 名只和同性发生过性关系的女性的「性取向报告」，又让我意外了：
176 名只和同性发生过性关系的女性中，只有 9 名女性认为自己是同性恋，有 129 名认为自己是异性恋。
？？？
身为女性的我，发现我真的有点不懂女性……
这个发现提醒了我：
我们一开始设定的按「自我认知」来定义同性恋人群来做数据，可能太简单了。
（回顾知识点：第一步需要明确你要找「什么特征」的基因基础，定义越精准，测量越客观，结果更好解释。）
那，同性恋究竟是按照自我认知来划分，还是按照是否和同性发生性关系来划分呢？
这还真有些复杂。
看到这里，我和官老师面面相觑，都看向了正在整 Tensorflow 的我司东北辽宁沈阳籍算法工程师宋老师。结合他的新技术，基因和性取向的研究会有新结果出来吗？
换个思路再来…
是的，我们暂时还没有结果。
看到最后，我想你可能明白了：「同性恋基因研究」听上去噱头十足，但各色要做的不是一个噱头。
严谨的研究，需要大体量的数据，严格质控的高质量数据，周全的实验设计，试验不同的分析方法…
最需要的是：耐心和你的参与。
那究竟多少数据才足以支撑我们发现有意义的基因位点呢？
下面这张图能给我们一些参考。
对那些与基因相关性强的特征，只需要几百人就能发现有显著效应常见位点。特征与基因相关性越弱，关注的基因位点在人群中越不常见，需要的人数就越多。
最后还要严肃强调的是：我们专注于群体特征的挖掘和描述，但，群体的规律也许和你个人特征不符。
并且，我们数据分析团队没有权限获得能识别大家身份的任何个人信息，比如电话和地址等。所以，请不要担心任何数据隐私问题。未经你的知情同意，我们也不会和任何其他机构分享你的数据。
我们的数据挖掘还在继续，虽然同性恋解读暂时没结果，但其他特征的基因-表型关联研究已经有了不少进展，例如祖源，身高，性格……都已经有了基于各色自有数据库的最新研究成果。
限于篇幅，这些内容会在接下来的推送中陆续跟大家介绍，一定要关注我们哦。
最后，再介绍下我们是谁
各色DNA（gesedna.com) 是一个通过科学方法帮助年轻人了解自己的研究型商业机构。
在过去一年中，有数万名好奇心人类在各色完成了人生中第一次 DNA 测试，除了一份持续更新的 DNA 检测报告，他们还参与了各种公民科学研究项目，平均为超过三十个研究做出贡献，这让我们有机会积累了国内最大的基因-人类行为关联数据库。
你的参与，会加速基因科学的进展。
参与各色 DNA 测试，你的隐私会得到非常严苛的保护，我知道你人生中关于「认同」而付出的努力，我想跟你一起改变人类对「如何看待自我」的认知。
如果你还没有在各色做过基因检测，你需要做的：
1. 下单各色 DNA 检测包，收到采样装置后，尽快回寄
2. 完成 DNA 测试与性别研究
接下来是一句各色名言：
如果你已经是 各色DNA 的用户，我希望你把这篇文章转发给你身边的 LGBT 朋友。
现在的 DNA 测试价格已经不再昂贵，但依然是一个高认知门槛的「知识奢侈品」。好在数万人规模的星星之火，已经足够为这个领域的科研进展增加一些光辉。